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Detrol tolterodina tartrato tabletas DESCRIPCIÓN Detrol comprimidos contienen tartrato de tolterodina. El resto activo, la tolterodina, es un antagonista del receptor muscarínico. El nombre químico de tartrato de tolterodina es (R) -2-3-bis (1-metiletil) - amino1-fenilpropil-4-metilfenol R - (R, R) -2,3dihydroxybutanedioate (1: 1) (sal). La fórmula empírica de tartrato de tolterodina es C 26 H 37 NO 7. y su peso molecular es 475,6. La fórmula estructural de tartrato de tolterodina se representa a continuación: tartrato de tolterodina es un polvo blanco cristalino. El valor de pKa es 9,87 y la solubilidad en agua es 12 mg / mL. Es soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol, y prácticamente insoluble en tolueno. El coeficiente de reparto (log D) entre el n-octanol y el agua es de 1.83 a pH 7.3. DETROL comprimidos para administración oral contiene 1 o 2 mg de tartrato de tolterodina. Los ingredientes inactivos son sílice coloidal anhidro, dihidrato de fosfato de hidrógeno de calcio, celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio, almidón glicolato sódico (pH 3,0 a 5,0), ácido esteárico y dióxido de titanio. CLÍNICA tolterodina FARMACOLOGÍA es un antagonista del receptor muscarínico competitivo. Tanto contracción de la vejiga urinaria y la salivación son mediados a través de receptores muscarínicos colinérgicos. Después de la administración oral, la tolterodina es metabolizada en el hígado, dando como resultado la formación del derivado de 5-hidroximetilo, un metabolito principal farmacológicamente activo. El metabolito 5-hidroximetilo, que exhibe una actividad antimuscarínico similar a la de tolterodina, contribuye significativamente al efecto terapéutico. Tanto la tolterodina y el metabolito 5-hidroximetilo exhiben una alta especificidad por los receptores muscarínicos, ya que ambos muestran una actividad insignificante o afinidad por otros receptores de neurotransmisores y otras dianas celulares potenciales, tales como los canales de calcio. La tolterodina tiene un efecto pronunciado sobre la función de la vejiga. Efectos sobre los parámetros urodinámicos antes y 1 y 5 horas después de una dosis única de 6,4 mg de tolterodina de liberación inmediata se determinaron en voluntarios sanos. Los principales efectos de tolterodina a 1 y 5 horas eran un aumento de la orina residual, lo que refleja un vaciado incompleto de la vejiga, y una disminución en la presión del detrusor. Estos resultados son consistentes con una acción antimuscarínicos en el tracto urinario inferior. Farmacocinética Absorción En un estudio con una solución de 14 C-tolterodina en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de 5 mg, al menos 77 de la dosis radiomarcada fue absorbido. Tolterodina de liberación inmediata se absorbe rápidamente, y las concentraciones séricas máximas (C max) se producen generalmente durante 1 a 2 horas después de la administración de la dosis. C max y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) determinada después de la dosificación de tolterodina liberación inmediata son en el rango de 1 a 4 mg proporcional a la dosis. Efecto de la ingesta de alimentos Food aumenta la biodisponibilidad de la tolterodina (aumento medio de 53), pero no afecta a los niveles del metabolito 5-hidroximetilo en metabolizadores extensivos. Este cambio no se espera que sea un problema de seguridad y no es necesario un ajuste de la dosis. La tolterodina distribución es altamente ligada a las proteínas plasmáticas, principalmente a 1 glicoproteína ácida. concentraciones no unidas de tolterodina promedio 3,7 26,7 L. Metabolismo La tolterodina se metaboliza ampliamente en el hígado tras la administración oral. La ruta metabólica principal consiste en la oxidación del grupo 5-metilo y está mediada por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y conduce a la formación de un metabolito farmacológicamente activo 5-hidroximetilo. Además el metabolismo conduce a la formación del ácido 5-carboxílico y N - dealkylated metabolitos del ácido 5-carboxílicos, que representan el 51 6.3 de los metabolitos recuperados en la orina, respectivamente. La variabilidad en metabolismo un subconjunto (aproximadamente 7) de la población está desprovista de CYP2D6, la enzima responsable de la formación del metabolito 5-hidroximetilo de la tolterodina. La vía de transmisión identificada del metabolismo de estos individuos (metabolizadores pobres) es desalquilación a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) a N - dealkylated tolterodina. El resto de la población se refiere como metabolizadores extensivos. Los estudios farmacocinéticos revelaron que la tolterodina es metabolizada a un ritmo más lento en los metabolizadores pobres que en los metabolizadores esto da lugar a concentraciones en suero significativamente más altos de tolterodina y en concentraciones insignificantes de metabolito 5-hidroximetilo. Excreción Después de la administración de una dosis oral de 5 mg de 14 solución de C-tolterodina a voluntarios sanos, 77 de la radioactividad se recuperó en la orina y 17 se recuperó en las heces en 7 días. Menos de 1 (1 en los metabolizadores lentos) se recuperó como el metabolito activo 5-hidroximetilo. Un resumen de la media (desviación estándar) de los parámetros farmacocinéticos de tolterodina de liberación inmediata y el metabolito 5-hidroximetilo en un extenso (EM) y los metabolizadores pobres (MP) se proporciona en la Tabla 1. Estos se obtuvieron los siguientes datos de dosis únicas y múltiples de tolterodina 4 mg administrada dos veces al día a 16 voluntarios varones sanos (8 EM, 8 PM). Tabla 1. Resumen de los medios (DE) Parámetros farmacocinéticos de la tolterodina y su metabolito activo (5-hidroximetil metabolito) en voluntarios sanos Farmacocinética en poblaciones especiales Edad En la Fase 1, con dosis múltiple en el que la tolterodina de liberación inmediata de 4 mg (2 mg oferta ) se administró, las concentraciones séricas de tolterodina y del metabolito 5-hidroximetilo fueron similares en voluntarios ancianos sanos (edad 64 a la 80 años) y voluntarios sanos jóvenes (menos de 40 años de edad). En otro estudio de fase 1, los voluntarios de edad avanzada (71 a 81 años) se les dio la tolterodina de liberación inmediata de 2 ó 4 mg (1 ó 2 mg dos veces). La media de las concentraciones séricas de tolterodina y el metabolito 5-hidroximetilo en estos voluntarios de edad avanzada fueron de aproximadamente 20 y 50 mayores, respectivamente, que se había informado en voluntarios sanos jóvenes. Sin embargo, no se observaron diferencias generales en la seguridad entre los pacientes mayores y menores de tolterodina en la Fase 3, de 12 semanas, los estudios clínicos controlados, por lo tanto, no se recomienda un ajuste de la dosis de tolterodina para los pacientes de edad avanzada (ver PRECAUCIONES, Uso geriátrico). Pediátricos La farmacocinética de tolterodina no han sido establecidas en pacientes pediátricos. Género La farmacocinética de tolterodina de liberación inmediata y el metabolito 5-hidroximetilo no se ven influidos por el género. La media de C max de tolterodina (1,6 gh / L en las mujeres) son también similares. La vida media de eliminación de tolterodina para hombres y mujeres es de 2,4 horas y la vida media del metabolito 5-hidroximetilo es de 3,0 horas en hembras y machos en 3,3 horas. No se han establecido diferencias farmacocinéticas carrera debido a la raza. insuficiencia renal Insuficiencia renal puede alterar significativamente la disposición de tolterodina de liberación inmediata y de sus metabolitos. En un estudio realizado en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 ml / min, tolterodina de liberación inmediata y los niveles de metabolitos 5-hidroximetilo fueron aproximadamente 230 veces) en pacientes con insuficiencia renal en comparación con los voluntarios sanos. La dosis recomendada para los pacientes con función renal reducida de manera significativa es DETROL 1 mg dos veces al día (ver PRECAUCIONES, General y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Insuficiencia hepática La insuficiencia hepática puede alterar significativamente la disposición de tolterodina de liberación inmediata. En un estudio realizado en pacientes cirróticos, la vida media de eliminación de tolterodina de liberación inmediata fue mayor en los pacientes cirróticos (media, 7,8 horas) que en los voluntarios sanos, jóvenes y ancianos (media de 2 a 4 horas). El aclaramiento de tolterodina administrado por vía oral fue sustancialmente menor en los pacientes cirróticos (1.0 3.8 L / h / kg). La dosis recomendada para los pacientes con función hepática reducida de manera significativa es DETROL 1 mg dos veces al día (ver PRECAUCIONES, General y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Interacciones farmacológicas Fluoxetina La fluoxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y un potente inhibidor de la actividad de CYP2D6. En un estudio para evaluar el efecto de la fluoxetina en la farmacocinética de tolterodina de liberación inmediata y de sus metabolitos, se observó que la fluoxetina inhibe significativamente el metabolismo de tolterodina liberación inmediata en metabolizadores extensivos, lo que resulta en un aumento de 4,8 veces en el AUC de tolterodina. Hubo una disminución del 52 en la C max y una disminución del 20 en el AUC del metabolito 5-hidroximetilo. por lo tanto la fluoxetina altera la farmacocinética en pacientes que de otro modo serían los metabolizadores rápidos de tolterodina de liberación inmediata para parecerse al perfil farmacocinético en los metabolizadores pobres. Las sumas de las concentraciones séricas no unidas de tolterodina de liberación inmediata y el metabolito 5-hidroximetilo son sólo el 25 mayor durante la interacción. No es necesario ajustar la dosis cuando DETROL y fluoxetina se administran conjuntamente. Otros fármacos metabolizados por la liberación inmediata del citocromo P450 isoenzimas tolterodina no causa interacciones clínicamente significativas con otros fármacos metabolizados por las principales enzimas que metabolizan el fármaco CYP. Los datos in vivo de interacción farmacológica muestran que la tolterodina liberación inmediata no da como resultado la inhibición clínicamente relevante de CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, o 3A4 como se evidencia por la falta de influencia en la drogas marcadores cafeína, debrisoquina, S-warfarina, y omeprazol. Los datos in vitro muestran que la tolterodina de liberación inmediata es un inhibidor competitivo de CYP2D6 en altas concentraciones (Ki 1,05 M), mientras que la tolterodina liberación inmediata así como el metabolito 5-hidroximetilo están desprovistos de cualquier potencial inhibidor significativo con respecto a las otras isoenzimas. Inhibidores del CYP3A4 El efecto de 200 mg diarios de ketoconazol sobre la farmacocinética de tolterodina de liberación inmediata se estudió en 8 voluntarios sanos, todos los cuales eran metabolizadores pobres (véase Farmacocinética, Metabolismo La variabilidad en para la discusión de los metabolizadores lentos). En presencia de ketoconazol, la media de Cmax y AUC de tolterodina aumentó en 2 y 2,5 veces, respectivamente. Sobre la base de estos hallazgos, otros inhibidores potentes del CYP3A, como otros antifúngicos azoles (por ejemplo, itraconazol, miconazol) o antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, claritromicina) o ciclosporina o vinblastina también pueden dar lugar a aumentos de las concentraciones plasmáticas de tolterodina (ver PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Warfarina en voluntarios sanos, la coadministración de liberación inmediata de tolterodina 4 mg (bid 2 mg) durante 7 días y una sola dosis de la warfarina 25 mg en días 4 no tuvo efecto sobre el tiempo de protrombina, la supresión de Factor VII, o sobre la farmacocinética de la warfarina. Anticonceptivos orales tolterodina liberación inmediata de 4 mg (2 mg dos veces) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de un anticonceptivo oral (etinilestradiol 30 g) como lo demuestra el seguimiento de etinilestradiol y levonorgestrel durante un ciclo de 2 meses en mujeres voluntarias sanas. Los diuréticos La coadministración de tolterodina de liberación inmediata hasta 8 mg (4 mg bid) durante hasta 12 semanas con agentes diuréticos, como la indapamida, hidroclorotiazida, triamtereno, bendroflumetiazida, clorotiazida, metilclorotiazida, o furosemida, no causó ningún electrocardiográfica adverso (ECG) efectos. Electrofisiología Cardíaca El efecto de 2 mg y 4 mg BID BID de tolterodina de liberación inmediata (IR) en el intervalo QT se evaluó en un cruce de 4 vías, estudio doble ciego, con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg QD) en varón sano (N25) y hembra (N23) Voluntarios mayores de 1855 años. Los sujetos de estudio aproximadamente igual representación de los metabolizadores rápidos del CYP2D6 (EMS) y los metabolizadores lentos (PMS) completó períodos de 4 días consecutivos de dosificación con moxifloxacino 400 mg QD, tolterodina 2 mg BID, tolterodina 4 mg BID, y el placebo. La dosis BID 4 mg de IR tolterodina (dos veces la dosis máxima recomendada), fue elegido porque esta dosis resulta en una exposición tolterodina similar a la observada tras la administración conjunta de tolterodina 2 mg dos veces con inhibidores potentes de CYP3A4 en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6 (ver precauciones , Interacciones con la drogas ). intervalo QT se mide durante un período de 12 horas después de la dosificación, incluyendo el tiempo de la concentración plasmática máxima (Tmax) de la tolterodina y en estado estacionario (Día 4 de la dosificación). La tabla 2 resume el cambio medio desde el inicio hasta el estado de equilibrio en el intervalo QT corregido relativa (QTc) con el placebo a la hora de tolterodina concentraciones pico (1 hora) y moxifloxacino (2 hora). Ambos Fridericias (QTcF) y un método de población específica (QTCP) se utilizaron para corregir el intervalo QT por la frecuencia cardíaca. Ningún método de corrección del intervalo QT solo es conocido por ser más válidas que otras. intervalo QT se midió de forma manual y por la máquina, y se presentan los datos de ambos. El incremento medio de la frecuencia cardiaca asociada a la dosis / día 4 mg de tolterodina en este estudio fue de 2,0 latidos / minuto y 6,3 latidos / minuto con 8 mg / día de tolterodina. El cambio en la frecuencia cardíaca con moxifloxacino fue de 0,5 latidos / minuto. Tabla 2. El cambio promedio (CI) en el QTc desde el inicio hasta el estado estacionario (Día 4 de la dosificación) a T max (en relación con el placebo) QTcF (ms) (manual) La razón de la diferencia entre la máquina y manual de lectura del intervalo QT es poco claro. El efecto QT de tolterodina comprimidos de liberación inmediata apareció mayor para 8 mg / día (dos veces la dosis terapéutica) en comparación con 4 mg / día. El efecto de tolterodina 8 mg / día no era tan grande como la observada después de cuatro días de dosificación terapéutica con el moxifloxacino de control activo. Sin embargo, los intervalos de confianza se superponen. Se encontró Tolterodines efecto en el intervalo QT que se correlaciona con la concentración plasmática de la tolterodina. No parece haber un mayor aumento del intervalo QTc en metabolizadores lentos de CYP2D6 que en los metabolizadores rápidos del CYP2D6 después del tratamiento con tolterodina en este estudio. Este estudio no fue diseñado para hacer comparaciones estadísticas directas entre los fármacos o los niveles de dosis. No ha habido ninguna asociación de torsión de punta en la experiencia internacional tras la comercialización de DETROL o Detrol La (ver Precauciones, los pacientes con congénita o adquirida Prolongación del QT). ESTUDIOS CLÍNICOS Detrol tabletas fueron evaluados para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia y frecuencia de cada cuatro, doble ciego, aleatorizados, estudios controlados con placebo de 12 semanas. Un total de 853 pacientes recibieron DETROL 2 mg dos veces al día y 685 pacientes recibieron placebo. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (95) y hembra (78), con una edad media de 60 años (rango, 19 a 93 años). Al inicio del estudio, casi todos los pacientes la percepción que tenían urgencia y la mayoría de los pacientes habían aumentado la frecuencia de micciones y la incontinencia de urgencia. Estas características estaban bien equilibradas entre los grupos de tratamiento para los estudios. Las variables de eficacia para el estudio 007 (véase la Tabla 3) incluyeron el cambio desde el inicio para: Número de episodios de incontinencia por semana Número de micciones en 24 horas (promediado más de 7 días) Volumen de orina evacuada por micción (promediado más de 2 días) La eficacia los puntos finales para los estudios 008, 009, y 010 (ver Tabla 4) fueron idénticos a los puntos finales anteriores con la excepción de que el número de episodios de incontinencia era por 24 horas (promediada durante 7 días). Tabla 3. 95 intervalos de confianza (IC) para la diferencia entre DETROL (bid 2 mg) y el placebo para el cambio medio en la semana 12 del estudio de línea de base en 007 Indicaciones y uso Tabletas Detrol están indicados para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de urgencia incontinencia urinaria, urgencia y frecuencia. CONTRAINDICACIONES Detrol tabletas están contraindicados en pacientes con retención urinaria, retención gástrica, o glaucoma de ángulo estrecho. DETROL también está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o de sus ingredientes, o para las tabletas de liberación prolongada de fumarato de fesoterodina que, al igual DETROL, se metaboliza a 5-hidroximetil tolterodina. ADVERTENCIAS anafilaxia y angioedema que requieren hospitalización y tratamiento médico de emergencia se han producido con la primera o siguientes dosis de DETROL. En caso de dificultad para respirar, obstrucción de las vías respiratorias superiores, o una caída en la presión arterial, DETROL debe interrumpirse y el tratamiento adecuado proporcionado con prontitud. Precauciones generales de riesgo de retención urinaria y gástricas retención Detrol comprimidos deben administrarse con precaución en pacientes con obstrucción clínicamente significativa del flujo de la vejiga debido al riesgo de retención urinaria y para los pacientes con trastornos gastrointestinales obstructivas, como la estenosis pilórica, debido al riesgo de cáncer gástrico retención (véase Contraindicaciones). La disminución de la motilidad gastrointestinal DETROL, al igual que otros fármacos antimuscarínicos, se debe utilizar con precaución en pacientes con disminución de la motilidad gastrointestinal. Controlado Glaucoma de ángulo estrecho DETROL debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento para el glaucoma de ángulo estrecho. Sistema Nervioso Central (SNC) Efectos Detrol se asocia con efectos anticolinérgicos sistema nervioso central (SNC), incluyendo mareos y somnolencia (ver Reacciones Adversas). Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de efectos anticolinérgicos del SNC, particularmente después de comenzar el tratamiento o aumentar la dosis. Aconsejar a los pacientes no conducir o manejar maquinaria pesada hasta que se hayan determinado los efectos de los fármacos. Si un paciente experimenta efectos anticolinérgicos del SNC, se debe considerar reducir la dosis o la interrupción del tratamiento. Reducción de la función hepática y renal En pacientes con reducción significativa de la función hepática o renal, la dosis recomendada de DETROL es de 1 mg dos veces al día (ver Farmacología clínica: Farmacocinética en poblaciones especiales). La miastenia gravis DETROL debe utilizarse con precaución en pacientes con miastenia gravis, una enfermedad caracterizada por una disminución de la actividad colinérgica en la unión neuromuscular. Los pacientes con congénita o adquirida prolongación de QT en un estudio sobre el efecto de tolterodina comprimidos de liberación inmediata en el intervalo QT (ver Farmacología clínica, la electrofisiología cardíaca), el efecto sobre el intervalo QT aparecieron más de 8 mg / día (dos veces la dosis terapéutica ) en comparación con 4 mg / día y fue más pronunciado en los metabolizadores lentos de CYP2D6 (PM) que los metabolizadores rápidos (EMS). El efecto de tolterodina 8 mg / día no era tan grande como la observada después de cuatro días de dosificación terapéutica con el moxifloxacino de control activo. Sin embargo, los intervalos de confianza se superponen. Estas observaciones deben ser considerados en las decisiones clínicas para prescribir DETROL para los pacientes con un historial conocido de prolongación del intervalo QT o en pacientes que están tomando la clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol) medicamentos antiarrítmicos (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas ). No ha habido ninguna asociación de torsión de punta en la experiencia internacional tras la comercialización de DETROL o Detrol La. Información para Pacientes Los pacientes deben ser informados de que los agentes antimuscarínicos tales como DETROL pueden producir los siguientes efectos: visión borrosa, mareos o somnolencia. Los pacientes deben ser advertidos de las precauciones en las decisiones de participar en actividades potencialmente peligrosas hasta que se hayan determinado los efectos de los fármacos. Interacciones con otros medicamentos inhibidores de CYP3A4 ketoconazol, un inhibidor de la enzima CYP3A4 que metaboliza la droga, aumentó significativamente las concentraciones plasmáticas de tolterodina cuando se administra a los sujetos que eran metabolizadores pobres (ver Farmacología clínica: La variabilidad en el metabolismo y Interacciones farmacológicas). Para los pacientes que reciben ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 como otros antifúngicos azoles (por ejemplo, itraconazol, miconazol) o antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, claritromicina) o ciclosporina o vinblastina, la dosis recomendada de DETROL es de 1 mg dos veces al día (véase Dosis y vía de administración) . No se han estudiado las drogas-Laboratorio-Test Interacciones entre las pruebas de tolterodina y de laboratorio. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad de los estudios de carcinogenicidad con tolterodina se llevaron a cabo en ratones y ratas. A la dosis máxima tolerada en ratones (30 mg / kg / día), ratas hembras (20 mg / kg / día), y las ratas macho (30 mg / kg / día), los valores de AUC obtenidos para la tolterodina eran 355, 291, y 462 gh / L. Por lo tanto, la exposición de tolterodina en los estudios de carcinogenicidad era de 9 a 14 veces mayor de lo esperado en los seres humanos. No hay un aumento en los tumores fue encontrado en cualquiera de los ratones o ratas. No se detectaron efectos mutagénicos de tolterodina en una batería de pruebas in vitro, incluyendo ensayos de mutación bacteriana (test de Ames) en 4 cepas de Salmonella typhimurium y en 2 cepas de Escherichia coli, un ensayo de mutación genética en células de linfoma L5178Y ratón, y la aberración cromosómica pruebas en linfocitos humanos. La tolterodina también fue negativo in vivo en el ensayo de micronúcleos de médula ósea en el ratón. En ratones hembra tratados durante 2 semanas antes del apareamiento y durante la gestación con 20 mg / kg / día (correspondiente al valor del AUC de aproximadamente 500 gh / L), no se observaron ni efectos sobre el rendimiento reproductivo o la fertilidad. Sobre la base de los valores de AUC, la exposición sistémica fue aproximadamente 15 veces mayor en los animales que en los seres humanos. En ratones machos, una dosis de 30 mg / kg / día no indujo ningún efecto adverso sobre la fertilidad. Embarazo Embarazo Categoría C en dosis orales de 20 mg / kg / día (aproximadamente 14 veces la exposición humana), no se observaron anomalías o malformaciones en ratones. Cuando se administra en dosis de 30 a 40 mg / kg / día, tolterodina ha demostrado ser embrioletales, reducir el peso del feto y aumentar la incidencia de anomalías fetales (paladar hendido, anomalías digitales, hemorragia intra-abdominal y diversas anomalías esqueléticas, reducido principalmente osificación) en ratones. A estas dosis, los valores de AUC fueron aproximadamente de 20 a 25 veces mayores que en los seres humanos. Conejos tratados por vía subcutánea a una dosis de 0,8 mg / kg / día alcanzaron una AUC de 100 gh / L, que es aproximadamente 3 veces más alta que la que resulta de la dosis humana. Esta dosis no dio lugar a ninguna embriotoxicidad o teratogenicidad. No hay estudios de tolterodina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, DETROL debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: La tolterodina se excreta en la leche en ratones. Las crías de ratones hembra tratados con tolterodina 20 mg / kg / día durante el período de lactancia se había reducido ligeramente el aumento de peso corporal. La descendencia recuperó el peso durante la fase de maduración. No se sabe si la tolterodina se excreta en la leche humana, por lo tanto, DETROL no debe administrarse durante la lactancia. Una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender DETROL en madres lactantes. Uso Pediátrico La eficacia en la población pediátrica no ha sido demostrada. Dos fases pediátrica 3, aleatorizados, se llevaron a cabo, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de uso de tolterodina de liberación prolongada (Detrol LA) cápsulas. Un total de 710 pacientes pediátricos (486 en DETROL LA y 224 en el grupo placebo) con edades de 510 años con la frecuencia urinaria e incontinencia de urgencia urinaria fueron estudiados. El porcentaje de pacientes con infecciones del tracto urinario superior en los pacientes tratados con Detrol La (6,6) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (4,5). trastornos de la conducta y de la atención agresivos, anormales e hiperactivos se produjeron en el 2,9 de los niños tratados con Detrol La comparación con el 0,9 de los niños tratados con placebo. Uso geriátrico De los 1120 pacientes que fueron tratados en los cuatro estudios de fase 3, de 12 semanas de DETROL clínicos, 474 (42) tenía 65 años y 91 años de edad. No se observaron diferencias generales en la seguridad entre los pacientes de mayor edad y más jóvenes (ver Farmacología clínica, Farmacocinética en poblaciones especiales). REACCIONES ADVERSAS La Fase 2 y 3 del programa de ensayos clínicos para Detrol tabletas incluyen 3071 pacientes que fueron tratados con DETROL (N2133) o placebo (N938). Los pacientes fueron tratados con 1, 2, 4 u 8 mg / día durante un máximo de 12 meses. No hubo diferencias en el perfil de seguridad de la tolterodina fueron identificados en base a la edad, el género, la raza, o el metabolismo. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a DETROL 2 mg dos veces en 986 pacientes y con placebo en 683 pacientes expuestos durante 12 semanas en cinco estudios clínicos de fase 3, controlada. Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. La información sobre reacciones adversas de los ensayos clínicos, sin embargo, proporcionan una base para la identificación de los eventos adversos que parecen estar relacionados con el consumo de drogas y las tasas de aproximación. Sesenta y seis por ciento de los pacientes que recibieron 2 mg bid DETROL informó eventos adversos en comparación con 56 de los pacientes con placebo. Los eventos adversos más comunes reportados por los pacientes que recibieron DETROL fueron sequedad de boca, dolor de cabeza, estreñimiento, vértigo / mareo y dolor abdominal. sequedad de boca, estreñimiento, visión anormal (anomalías de alojamiento), retención urinaria, y la xeroftalmía se esperan efectos secundarios de los agentes antimuscarínicos. sequedad de boca fue el evento adverso más frecuentemente reportado para los pacientes tratados con DETROL 2 mg dos veces en los ensayos de fase 3, que ocurre en el 34,8 de los pacientes tratados con DETROL y 9.8 de los pacientes tratados con placebo. El uno por ciento de los pacientes tratados con DETROL abandonaron el tratamiento debido a la sequedad de boca. La frecuencia de interrupción debido a eventos adversos fue mayor durante las primeras 4 semanas de tratamiento. El siete por ciento de los pacientes tratados con el tratamiento continuado DETROL 2 mg dos veces debido a eventos adversos en comparación con 6 de los pacientes con placebo. Los eventos adversos más comunes que provocaron la interrupción de DETROL fueron mareos y dolor de cabeza. El tres por ciento de los pacientes tratados con 2 mg bid DETROL informó un evento adverso grave en comparación con 4 de los pacientes con placebo. cambios significativos en el ECG QT y QTc no se han demostrado en pacientes clínica y estudio tratados con DETROL 2 mg bid. La Tabla 5 muestra los eventos adversos reportados en 1 o más de los pacientes tratados con DETROL 2 mg dos veces en los estudios de 12 semanas. Se reportan los eventos adversos independientemente de la causalidad. Tabla 5. Incidencia () de eventos adversos Exceder Placebo tarifas y presentados en 1 de los pacientes tratados con comprimidos (Detrol decir 2 mg) en 12 semanas, Fase 3 Estudios Clínicos de vigilancia posterior a la comercialización Los siguientes eventos se han reportado en asociación con tolterodina utilizar en todo el mundo la experiencia post-comercialización: generales: anafilaxis y angioedema cardiovascular: taquicardia, palpitaciones, edema periférico central / Nervioso periférico: confusión, desorientación, pérdida de memoria, alucinaciones. Se han reportado informes de empeoramiento de los síntomas de la demencia (por ejemplo, confusión, desorientación, delirio) después del tratamiento con tolterodina se inició en pacientes que toman inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia. Debido a que estos eventos son reportados de manera espontánea a partir de la experiencia post-comercialización en todo el mundo, la frecuencia de los acontecimientos y el papel de tolterodina en su causalidad no puede determinarse de forma fiable. SOBREDOSIS A 27 meses de edad niño que ingirió 5-7 DETROL Tablets 2 mg se trató con una suspensión de carbón activado y fue hospitalizado durante la noche con síntomas de boca seca. El niño se recuperó totalmente. Tratamiento de la Sobredosis La sobredosis con DETROL potencialmente puede dar lugar a graves efectos anticolinérgicos centrales y debe ser tratada en consecuencia. la monitorización del ECG se recomienda en caso de sobredosis. En los perros, se observaron cambios en el intervalo QT (ligera prolongación de 10 a 20) a una dosis de suprapharmacologic 4,5 mg / kg, que es aproximadamente 68 veces más alta que la dosis recomendada en humanos. En los ensayos clínicos de voluntarios normales y pacientes, se observó prolongación del intervalo QT con tolterodina de liberación inmediata en dosis de hasta 8 mg (4 mg dos veces) y dosis más altas no fueron evaluados (ver Precauciones Los pacientes con congénita o adquirida Prolongación del QT). Dosis y administración La dosis inicial recomendada de Detrol tabletas es de 2 mg dos veces al día. La dosis puede reducirse a 1 mg dos veces al día sobre la base de la respuesta y tolerabilidad individual. Para los pacientes con insuficiencia hepática reducida de manera significativa o la función renal o que estén tomando fármacos que son potentes inhibidores de CYP3A4, la dosis recomendada de DETROL es de 1 mg dos veces al día (ver PRECAUCIONES, General. PRECAUCIONES, Reducción de la función hepática y renal. Y precauciones, Drogas interacciones). SUMINISTRO DETROL tabletas de 1 mg (blancos, redondos, biconvexos, comprimidos recubiertos con película grabados con arcos encima y por debajo de las letras A) y DETROL tabletas de 2 mg (blancos, redondos, biconvexos, comprimidos recubiertos con película grabada con arcos encima y por debajo del letras DT) se suministran como sigue: 60 Botellas de 1 mg NDC 0009-4541-02 2 mg NDC 0009-4544-02 Botellas de 500 mg 1 NDC 0009-4541-03 2 mg NDC 0009-4544-03 dosis Unitaria de Paquete 140 1 mg NDC 0009-4541-01 2 mg NDC 0009-4544-01 tienda a 25F) consulte Temperatura ambiente controlada USP (DTL). INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE DETROL (DE-trol) (comprimidos de tartrato de tolterodina) Leer la información para el paciente que viene con DETROL antes de empezar a usarlo y cada vez que renueve su receta. Es posible que haya nueva información. Este folleto no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición o su tratamiento. Sólo su médico puede determinar si el tratamiento con DETROL es adecuado para usted. DETROL es un medicamento recetado para adultos utilizados para tratar los siguientes síntomas debido a una condición llamada vejiga hiperactiva. Incontinencia urinaria de urgencia: una fuerte necesidad de orinar con fugas o humectantes accidentes Urgencia: una fuerte necesidad de orinar con frecuencia inmediato: (cápsulas de liberación prolongada tolterodina tartrato) orinar con frecuencia Detrol La no ayudó a los síntomas de la vejiga hiperactiva cuando se estudió en niños. Lo que es hiperactiva vejiga hiperactiva vejiga se produce cuando no se puede controlar su músculo de la vejiga. Cuando el músculo se contrae con demasiada frecuencia o no se pueden controlar, tiene síntomas de la vejiga hiperactiva, que son la pérdida de orina (incontinencia urinaria de urgencia), necesidad de orinar inmediatamente (urgencia), y la necesidad de orinar con frecuencia (frecuencia). ¿Quién no debe tomar DETROL No tome DETROL si: no son capaces de vaciar la vejiga (retención urinaria) han retrasado o retraso en el vaciado del estómago (retención gástrica) tienen un problema ocular llamada glaucoma de ángulo estrecho es alérgico a DETROL o a cualquiera de sus ingredientes. Consulte el final de este folleto para obtener una lista completa de los ingredientes es alérgico a TOVIAZ que contiene fesoterodina. ¿Qué le debería decir a mi médico antes de comenzar DETROL Antes de comenzar DETROL, informe a su médico acerca de todas sus condiciones médicas y de otro tipo que pueden afectar el uso de DETROL, incluyendo: estomacales o intestinales problemas o problemas con problemas de estreñimiento vaciado de la vejiga o si tiene un débil Tratamiento chorro de orina para un problema ocular llamado problemas de glaucoma problemas hepáticos renales de ángulo estrecho una condición llamada miastenia grave Si usted o algún miembro de la familia tiene una afección cardíaca rara llamada prolongación del intervalo QT (síndrome del QT largo) Si está embarazada o tratando de quedar embarazada. No se sabe si DETROL podría dañar al feto. Si está amamantando. No se sabe si DETROL pasa a la leche materna o si le puede hacer daño a su bebé. Hable con su médico acerca de la mejor manera de alimentar a su bebé si se toma DETROL. Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos con y sin receta, vitaminas y suplementos de hierbas. Otros medicamentos pueden afectar al cuerpo a manejar DETROL. Su médico puede usar una dosis menor de DETROL si está tomando: Ciertos medicamentos para las infecciones fúngicas o de levaduras Ciertos medicamentos para las infecciones bacterianas Sandimmune (vinblastina) Consulte a su médico o farmacéutico para obtener una lista de estos medicamentos, si no está seguro. Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de ellos con usted para mostrar a su médico o farmacéutico cada vez que adquiera un nuevo medicamento. ¿Cómo debo tomar DETROL Tome DETROL exactamente como su médico le dice que tome la misma. Su médico le indicará cuántos comprimidos de Detrol para tomar y cuándo tomarlos. No cambie su dosis a menos que se lo indique su médico. Puede tomar DETROL con o sin alimentos. Tome DETROL a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis de DETROL, acaba de tomar su próxima dosis en su próxima hora regular. No trate de compensar la dosis olvidada. Si se toman en exceso DETROL, llame a su médico o vaya a la sala de emergencias inmediatamente. ¿Qué debo evitar al tomar medicamentos como DETROL DETROL puede causar visión borrosa, mareos y somnolencia. No conducir, manejar maquinaria, o hacer otras actividades peligrosas hasta que sepa cómo le afecta DETROL. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Detrol pueden causar reacciones alérgicas que pueden ser graves. Los síntomas de una reacción alérgica grave pueden incluir hinchazón de la cara, labios, garganta o lengua. Si experimenta estos síntomas, debe dejar de tomar DETROL y obtener ayuda médica de emergencia inmediatamente. Los efectos secundarios más frecuentes de DETROL son: Informe a su médico si usted tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparece. Estos no son todos los efectos secundarios con DETROL. Para una lista completa, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. ¿Cómo almaceno DETROL tienda DETROL a temperatura ambiente (de 59 a 86 F). Guardarlo en un lugar seco. Mantenga DETROL y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Información general sobre DETROL veces los medicamentos se recetan para afecciones que no se mencionan en el prospecto de información al paciente. Sólo utilizar DETROL la forma en que su médico le indique. No le dé DETROL a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted. Puede hacerles daño. Este folleto resume la información más importante sobre DETROL. Si desea más información, hable con su médico. Usted puede preguntarle a su médico o farmacéutico para obtener información sobre DETROL que está escrita para los profesionales de la salud. También puede visitar www. DETROL. com en Internet, o llame al 1-888-4-DETROL (1-888-433-8765). ¿Cuáles son los ingredientes de Detrol ingredientes activos: tartrato de tolterodina ingredientes inactivos: sílice coloidal anhidra, dihidrato de fosfato ácido de calcio, celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio, almidón glicolato de sodio (pH 3,0 a 5,0), ácido esteárico y dióxido de titanio.